Für den zweiten Bauabschnitt, der den Südflügel, die Errichtung eines vierten Flügels und die Anbindung an die übrigen Häuser der Museumsinsel umfasst, wurde nun der Weg freigemacht. Damit kann im Herbst 2023 mit vorbereitenden Maßnahmen und 2024 mit den Bauarbeiten begonnen werden. In dem betreffenden Gebäudeteil befinden sich das zurzeit noch zugängliche Museum für Islamische Kunst, das Vorderasiatische Museum und der zur Antikensammlung gehörige Miletsaal.

Der erste, derzeit laufende Bauabschnitt A umfasst den Nordflügel des Gebäudes sowie den Mittelteil mit dem Hellenistischen Saal und dem Pergamonsaal. In Zukunft wird im Nordflügel das Museum für Islamische Kunst mit seiner neuen Dauerausstellung zu sehen sein, im Mittelteil weiterhin die Großobjekte der Antikensammlung. Die bauliche Fertigstellung des Nordflügels ist weiterhin für 2025 avisiert, mit der Wiedereröffnung wird im Frühjahr 2027 gerechnet.

Mit der nun erfolgten Entscheidung zum zweiten Bauabschnitt kann auch die dringend nötige Sanierung des Südflügels begonnen werden. Dieser befindet sich in einem sehr schlechten Bauzustand, der Auswirkungen auf die Standsicherheit des Gebäudes und auf die Sicherheit der Exponate hat. Akuter Sanierungsbedarf besteht unter anderem aufgrund der starken Durchfeuchtung des Bauwerks an Fassaden und Dächern. Zurückzuführen ist das auf Kriegsschäden, aber auch völlig unzureichende Instandsetzungen in den folgenden Jahrzehnten bis zur Wiedervereinigung. Wegen des stark fortschreitenden baulichen Verfalls sowie der völlig veralteten, störanfälligen technischen Anlagen muss jetzt mit der Grundinstandsetzung begonnen werden. Für die nun beschlossene Baumaßnahme werden Kosten in Höhe von 722,4 Millionen Euro veranschlagt. Zusätzlich sind Kosten in Höhe von rund 295,6 Millionen Euro für Risiken und Baupreissteigerung während der Baumaßnahme prognostiziert. Die anstehenden Maßnahmen umfassen außerdem den Bau des vierten Flügels, den Ausbau der noch fehlenden Teilstücke der Verbindung des Hauses zum Bode-Museum und zum Neuen Museum, die Herrichtung der Außenanlagen und den Neubau der Brücke über den Kupfergraben, den sogenannten Pergamonsteg.

Mit dem jetzigen Beginn des Bauabschnitts B und der daraus resultierenden dreieinhalbjährigen Gesamtschließzeit des Hauses bis 2027 ist das Ziel verbunden, die gesamte Baumaßnahme in einem kleineren Zeit- und Kostenrahmen als bei einer weiteren Streckung zu halten. Während der Gesamtschließzeit des Hauses wird die Antikensammlung weiterhin in der Öffentlichkeit präsent sein: In unmittelbarer Nachbarschaft zur Museumsinsel, im Pergamon-Panorama, sind in den kommenden Jahren weiterhin größere Skulpturen und bedeutende Objekte aus dem Pergamonmuseum ausgestellt. Das Vorderasiatische Museum bereitet eine neue Ausstellung für diesen Standort vor. Darüber hinaus plant das Museum, einzelne herausragende Objekte als Botschafter in andere Museen in Berlin und auch weltweit zu verschicken: So ist etwa eine Intervention im Hamburger Bahnhof und eine thematische Zusammenarbeit mit dem Kupferstichkabinett vorgesehen, eine Kooperation mit dem Louvre in Vorbereitung. Ab Winter 2023/24 wird zudem die jetzige (künftig historische) Dauerausstellung des Vorderasiatischen Museums als virtueller Rundgang online verfügbar sein. In Vorbereitung sind auch große Sonderausstellungen mit internationalen Kooperationspartnern, so etwa zum Thema "Das Zweistromland – die Wiege der Könige". Das Vorderasiatische Museum wird außerdem während der Schließzeit seine Objekte aus der Hauptebene in Depots und Zwischenstandorte umziehen und restaurieren.

Das Museum für Islamische Kunst wird während der Schließzeit aus seinen derzeitigen Räumen im Obergeschoss des Südflügels ausziehen und seine neue, innovative Dauerausstellung in beiden Etagen des Nordflügels einrichten. Die teils fest eingebauten Exponate werden in dieser Zeit nicht nur abgebaut und an einem neuen Ort wiederaufgebaut, sondern auch restauriert, so etwa die Mschatta-Fassade, das Aleppo-Zimmer und die Alhambra-Kuppel.